编者按
创新加拿大女足总冠军晋级，一路披荆斩棘，是清华产业发展之本、精神之魂。改革与创新加拿大女足总冠军晋级，一路披荆斩棘，造就加拿大女足总冠军晋级，一路披荆斩棘了清华产业近些年的高速发展。
为弘扬科技创新精神、传播科技创新文化、营造鼓励创新氛围，清华控股联合新华社中国经济信息社北京中心主办、紫光集团承办“清华产业2016年度十大创新项目”评选活动，结果已于2017年4月底揭晓。现重磅推出“清华产业创新密码”栏目，揭开项目的创新密码，挖掘项目的创新价值，讲述项目的背后故事。
碟式呼吸道病原菌检测芯片系统（博奥生物）荣获“清华产业2016年度十大创新项目”称号。
碟式呼吸道病原菌检测芯片系统
申报单位：博奥生物
项目负责人：邢婉丽
项目团队成员：程京、高占成、王磊、黄国亮、王璨、荆高山、项光新、胥慧、马丽、周鑫颖、辛娟、罗贤波
2016年3月，内蒙古医科大学附属医院给年仅2岁的一名肺炎患者下了病危通知书。谁也没有想到，一次小小的肺炎，差点要了孩子的命。
起初，幼儿因咳嗽久治不好，以肺炎收治入院。两天后病情不见好转，甚至出现呼吸困难等症状，只能靠呼吸机维持生命。
紧急关头，北京大学的一位博导得知此消息后，连夜赶往内蒙古医科大学附属医院，帮助医生将患儿从死神手中拉了回来。
对于医生来说，在患者危急时刻，快速准确地找到致病病原体，是为患者赢得宝贵时间的关键所在。
当北大博导携带一台检测仪抵达当地医院后，仅用了一个多小时就精准检测出患儿所感染的病原体，医生得以针对性用药，患儿最终转危为安。
而帮助这位博导迅速锁定病原体的仪器，是来自博奥生物集团联合清华大学、北京大学人民医院自主研发的碟式呼吸道病原菌检测芯片系统。
作为中国首创的微流控芯片病原核酸检测系统，该系统结合了微流控与核酸扩增技术，可一次性检测13种（其中8种已获准进入临床应用）与呼吸道感染相关的病原微生物，最关键的是它可以在拿到样品后2小时内给出检测报告，为患者赢回宝贵的救命时间。
目前，该系统已在全国30多个省市、自治区的100多家医院投入使用，有些医院的月检测量已达600多份，成功挽救了不少重症患者的生命。
由于突出的创新性和实用性，该项目近期成功入选了“清华产业2016年度十大创新项目”。
从2天到2小时
博奥生物十年磨一剑
呼吸系统感染是临床上最常见的感染性疾病。常见的呼吸系统感染包括扁桃体炎、肺炎、气管炎、支气管炎等。
据世界卫生组织2014年调查报告显示，在低收入国家，因呼吸系统感染而致死的患者人数排各类疾病之首。
此外，在拥有先进医疗设施的发达国家其死亡人数占比也在10%以上。
目前，抗生素是临床上治疗呼吸系统感染的首选药物。包括青霉素、红霉素、头孢等抗生素已普及多年，已知的天然抗生素也不下万种。
那么，呼吸系统感染疾病为何还会有如此高的死亡率？问题的关键恰恰出现在感染后的病菌检测部分。
通常情况下，由于病菌感染的多种可能性，当患者呼吸系统感染后，医生需要知道患者感染了哪种病菌才能更好地针对性用药。但传统的医院检测手段由于技术所限，很多病菌需要48小时以上才能培养出来，有些病菌的培养周期甚至长达一个月。
这种情况下，就导致医生很难在早期准确判断患者感染的病菌，往往需要经验用药，容易发生抗生素滥用或细菌耐药的情况。而患者无法在第一时间获得对症下药，势必会导致病程延长甚至因治疗延误而增加死亡的风险。
针对此现状，博奥生物集团和北大人民医院的专家们在2007年开始有了强烈的意愿，希望开发出能帮助医生快速准确找到病原菌的检测方法。
2009年，博奥生物正式进入研发阶段。当时面临的技术难题是，“不是仅对某一种特定的猜测回答Yes or No，而是要在2小时内从多达十几、二十种可能的病菌中准确找出真正的致病元凶，此前国内还没有人能做出来。”博奥生物工程转化研究院院长王磊说。
那几年，国际上的病原菌检测基本包括三类技术：
第一类是微生物检测界普遍采用的细菌培养鉴定技术，只要培养出菌株就能确认患者因何病原菌感染，被奉为病原检测的金标准。但由于细菌培养所需的时间周期较长，且一些病原菌难以培养出来，所以有一定的局限性。
第二类是基于抗体抗原的检测技术，即通过检测患者感染后自身所产生的抗体，间接确认感染的病原菌。但由于人体被病原感染后需要一段时间免疫系统才能产生特异性抗体，所以在临床实践中该方法多用于患者恢复期的回顾性检测验证而不是早期诊断。
第三类是基因检测技术，通过检测病原的基因对感染的病原种类进行判定。因为此项技术检测灵敏度高、时间快，所以被业界寄予厚望。遗憾的是，大多数情况下基于该技术的产品一次只能检测一到两种病原菌，不能很好地满足临床对多种潜在病原进行准确鉴定的需求，也有相对的局限性。
针对临床微生物检测市场的技术空白，博奥生物用了五年时间在微流控芯片、高灵敏荧光检测、快速基因扩增等关键技术上攻关突破。2013年，研发团队经过反复试验摸索，终于研发出了高灵敏度、多指标的呼吸道病原菌碟式芯片及配套仪器系统，并将检测结果报告时间缩短到2小时以内。
2014-2016年间，博奥生物完成了呼吸道病原菌碟式芯片系统的仪器平台和检测芯片的临床试验，两项产品均进入CFDA创新医疗器械优先审批绿色通道，于2015年和2016年获得了国家食品药品监督管理总局颁发的国家三类医疗器械证书。
这是博奥生物用十年时间赢得的骄傲。
突破微流控技术产业化难关
为行业带来新希望
面对国内检测仪器技术上的空白，博奥生物研发最难的环节出现在如何实现多种病原菌的并行快速检测上。
此时，博奥生物选择借助1998年被美国《科学》杂志称为能够影响下个世纪的年度十大革命性技术之一的微流控技术。
“微流控技术系统的核心通常是一个微流控芯片，如同计算机CPU芯片通过高度集成的微型晶体管控制电子和空穴的流动来实现对大量电子信号的集中处理一样，微流控芯片通过高度集成的微型管道和阀门控制微量液体的流动来实现对生物反应和大量分子信号的集中处理和分析。二者所处理的都是微观世界的对象，都要求高度精密的制造技术。”王磊说。
有趣的是，与通常“怕水”的计算机芯片不同，由于生命化学分子一般需要在溶液中相互摩擦碰撞才能发生反应，特定的反应需要特定的溶液和环境条件，所以微流控是在流体环境下展开的一门技术。
另外还有一个区别，为了避免不同检测样本之间的交叉污染，微流控芯片需要像注射器、输液器一样只能一次性使用。
“这是个矛盾。芯片上集成有很多粗细只有一根头发丝几分之一的微流体管道，需要采用具有微米或纳米级精度的高端制造技术，但又要有极低的制造成本和较高的产能，才能满足一次性使用的需求。能够提供低成本大批量制造的就是塑料注塑，现在注塑产业界做的多是宏观的东西，像瓶子，或者像手机壳，但做这种精细的，一微米的，几十微米的，就做不了。麻烦就在这里。”王磊说。
但博奥生物并未放弃，一路披荆斩棘，攻克重重难关。
不久后，研发团队提出了一条新的微流控芯片的制造技术路线，“就是用微加工技术先做出精密的模具，然后再采用特种精密注塑技术进行大批量芯片生产。”王磊自豪地说。
不过，博奥生物提出的这套技术从来没有人用过，面临着许多未知的风险因素和众多具体技术问题，需要投入大量的人力物力。
值得骄傲的是，博奥生物咬着牙挺了下来。
如今的博奥生物凭借独特的制造工艺，最快可以每五秒就制造出一张碟式芯片。截至目前，已经量产了几十万片芯片陆续投放市场。
博奥生物的成功，不仅让其研发项目顺利过关，也给国内整个微流控行业带来了新希望。
王磊介绍说，微流控技术在学术界已被广泛研究，但产业领域一直少有人知，原因在于两点：一是没有找到可以落地的优势应用，二是无法实现高精度、低成本的批量生产，而碟式呼吸道病原菌检测芯片的成功，打开了微流控技术从实验室走向产业化的一个突破口。
立足重大前沿和基础研究
争做行业核心技术领航者
凭借着突出的创新性，碟式呼吸道病原菌检测芯片系统获得了诸多殊荣：2014年中国科学仪器行业“优秀新品奖”、2015年中国仪器仪表学会“科学技术一等奖”、2016年国家知识产权局“中国专利优秀奖” ，2016年还被评为 “中国医药生物技术十大进展”。
为什么别的企业无法突破的难关，博奥生物却能实现？
“博奥一开始就立足重大前沿和基础研究，所以我们的人员团队配备是比较全面的，有生物和基因检测的专业人士，有微流控的专业人士，也有科学仪器的专业人士，这是一个多学科交叉的团队，特别重视核心技术的开发。”王磊说。
多年来，博奥生物一直与清华大学保持着密切的联系，包括中国工程院院士程京在内的很多核心技术人员都来自清华大学。还有每年从清华毕业的高精尖人才，也为博奥源源不断地提供着技术发展的动力。
“有一次我们对A、B两个方案拿不定主意，想着都要做尝试，关键时刻程京院士拍板，决定只做B方案，确定了项目的主攻方向，为项目最终走向成功迈出了关键的一步”，王磊说。程京院士，也是博奥生物的创始人。“不过每周都要给程院士汇报项目进展，有段时间甚至每天一次，压力确实很大。但项目团队在这种压力之下保持了很高的斗志，实验遇到问题或是检测结果不理想，需要反复测试，所有同事都毫无怨言地投入进来。有人在夏天冒着酷暑穿双层防护服进行实验，有人在冬天顶着寒风在室外操作一两个小时。回想起来，记忆最深刻的，就是这些不辞辛劳地攻坚克难、技术卓越又精益求精的研发人员，他们是博奥最可爱的人。”
如今，在大力发展基础性技术创新的基础上，依托着新一代微流控分子诊断技术平台这一核心技术，博奥生物相继开发了多个系列的诊断芯片和项目——
细菌耐药基因检测芯片、呼吸道病毒检测芯片、消化道细菌检测芯片、伤口感染病原菌检测芯片等。
便携式一体化检测仪器，通过内置的电池和无线传输系统，简化操作环节后，方便了广大农村和偏远地区的使用。
为满足大型三甲医院和行业用户需求，设计开发了同时处理多个样本的仪器机型和配套芯片。
与中国航天员中心合作，为航天员在太空舱提供身体健康状况监测，当航天员在舱内出现身体异常时，可通过全集成便携式分子诊断系统自我诊断……
未来，博奥生物依旧步履未停，还将在更多的未知领域一路前行。
也许这是博奥生物与生俱来的性格，做好行业核心技术的领航者。
“清华产业2016年度十大创新项目”展示请戳这里
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